Повторное применение ингибиторов BRAF и MEK у больных метастатической меланомой после прогрессирования на фоне их предыдущего назначения

8 июл. 2019 г.

Синельников Игорь Евгеньевич

Повторное применение ингибиторов BRAF и MEK у больных метастатической меланомой после прогрессирования на фоне их предыдущего назначения

И.В. Самойленко, Я.А. Жуликов, Л.В. Демидов
Медицинский совет, 2017 №14

В значительной части случаев длительность эффекта новых лекарственных препаратов для лечения метастатической меланомы (ингибиторов BRAF/MEK, блокаторов PD1/CTLA4) оказывается ограниченной во времени даже при их последовательном использовании.

Насколько эффективно повторное назначение ингибиторов BRAF/MEK после прогрессирования заболевания на фоне их применения в различных клинических ситуациях?

В настоящее время пока еще нет убедительных данных об эффективности ингибиторов BRAF/MEK и модуляторов иммунных синапсов в третьей и последующих линиях терапии у пациентов с метастатической меланомой кожи.

Возможная последовательность назначения лекарственных препаратов у больных метастатической BRAF-позитивной меланомой

Согласно гипотезе Goldie–Coldman, развитие резистентности к таргетным препаратам происходит из-за накопления на фоне их назначения спорадических мутаций в опухолевых клетках, что приводит к образованию клонов, резистентных к проводимой терапии. Результаты исследований Johnson с соавт.¹ и BRIM7² продемонстрировали, что добавление MEKi сразу после прогрессирования на BRAFi приводит к скромной прибавке в медиане выживаемости без прогрессирования и может рассматриваться только у пациентов, имевших длительный ответ на BRAFi.

Однако назначение препаратов, отличающихся по механизму действия, впоследствии может вернуть чувствительность к таргетной терапии.^{3, 4}Результаты исследования С.Sun с соавт. продемонстрировали восстановление чувствительности к ингибиторам BRAF или MEK после «лечебного отпуска».⁵

Повторное использование BRAFi и MEKi вместо химиотерапии у ранее прогрессировавших на данной терапии может увеличить общую выживаемость и улучшить качество жизни пациентов. Однако для использования данной стратегии лечения необходимо хорошо понимать механизмы приобретенной резистентности к используемым препаратам, а также мутационный статус опухоли.⁶

Наиболее показательным является исследование II фазы по повторному применению BRAFi и MEKi у пациентов, ранее прогрессировавших на BRAFi.⁷Из 25 пациентов, включенных в исследование, частичный ответ был зарегистрирован у 8 (32%, 95% ДИ 15–54), стабилизация заболевания отмечалась у 10 пациентов (40%, 95% ДИ 21–61). Медиана наблюдения составила 6,8 мес. (5,7-12,2). 17 (68%) пациентов живы 6 мес. и более. Наблюдалась хорошая переносимость терапии, нежелательные явления третьей степени развились только у 2х пациентов. Авторы сделали вывод о возможной обратимости резистентности к BRAFi, а также о пользе повторного назначения BRAFi и MEKi.

Схожие данные были получены Roux et al. в ретроспективном исследовании, включавшем 10 человек, прогрессировавших на BRAFi и получавших другие препараты после прогрессии. Впоследствии 5 пациентов достигли объективного ответа по критериям RECIST, 3 имели смешанный ответ, у 1 отмечалась прогрессия заболевания. Длительность ответа в среднем составила 11 мес. (от 2 до 36), при этом длительность первого ответа на BRAFi составила 9,4 мес. Интересно, что 8 из 10 пациентов в этом исследовании получали Ипилимумаб перед повторным назначением BRAFi. По мнению авторов данного исследования, это могло является причиной получения длительных ответов.⁸

На данный момент доступны результаты многочисленных небольших ретроспективных исследований по применению BRAFi и MEKi повторно после прогрессирования, свидетельствующие о том, что повторное лечение ингибиторами BRAF может обеспечить клиническую пользу.

Наш опыт с несколькими клиническими случаями подтверждает, что данный метод лечения может применяться у отдельных пациентов с хорошим соматическим статусом и длительным ответом на предшествующую терапию BRAFi. Остается открытым вопрос о влиянии терапии, назначенной после прогрессирования на BRAFi и MEKi, на эффективность их повторного назначения.

Таким образом, повторное назначение BRAFi и MEKi может представлять собой альтернативный вариант лечения при прогрессировании на химиотерапии или иммунотерапии, и это следует учитывать, когда все другие возможности лекарственного лечения исчерпаны.⁹

Литература и основные сокращения

1. Johnson DB, Flaherty KT, Weber JS et al. Combined BRAF (Dabrafenib) and MEK inhibition (Trametinib) in patients with BRAFV600-mutant melanoma experiencing progression with single-agent BRAF inhibitor. J Clin Oncol, 2014, 32(33): 3697-3704.

2. Ribas A, Gonzalez R, Pavlick A, Hamid O, Gajewski TF, Daud A, Flaherty L, Logan T, Chmielowski B, Lewis K et al. Combination of vemurafenib and cobimetinib in patients with advanced BRAF(V600)-mutated melanoma: a phase 1b study. The Lancet Oncology, 2014, 15(9): 954-965.

3. Goldie JH, Coldman AJ. A mathematic model for relating the drug sensitivity of tumors to their spontaneous mutation rate. Cancer Treat Rep, 1979, 63(11-12): 1727-1733.

4. Greaves M, Maley CC. Clonal evolution in cancer. Nature, 2012, 481(7381): 306-313.

5. Sun C, Wang L, Huang S et al. Reversible and adaptive resistance to BRAF(V600E) inhibition in melanoma. Nature, 2014, 508(7494): 118-122.

6. Sanchez-Laorden B, Viros A, Girotti MR et al. BRAF inhibitors induce metastasis in RAS mutant or inhibitor-resistant melanoma cells by reactivating MEK and ERK signaling. Sci Signal, 2014, 7(318): ra30.

7. Schreuer M, Jansen Y, Planken S et al. Combination of dabrafenib plus trametinib for BRAF and MEK inhibitor pretreated patients with advanced BRAF(V600)-mutant melanoma: an open-label, single arm, dual-centre, phase 2 clinical trial. Lancet Oncol, 2017, 18(4): 464-472.

8. Roux J, Pages C, Malouf D et al. BRAF inhibitor rechallenge in patients with advanced BRAF V600-mutant melanoma. Melanoma Res, 2015, 25(6): 559-563.

9. Amann VC, Hoffmann D, Mangana J, Dummer R, Goldinger SM. Successful retreatment with combined BRAF/MEK inhibition in metastatic BRAFV600-mutated melanoma. J Eur Acad Dermatol Venereol, 2017.